منوعات

تكشف المحاكاة الآلية وراء تراكم البروتين في مرض باركنسون

استخدم الباحثون نماذج حاسوبية لفهم أسباب تراكم البروتين ألفا سينوكلين، وهو السبب الرئيسي في تطور مرض باركنسون.

الدراسة، التي نشرت اليوم كمطبعة أولية منقحة في eLife، وصفه المحررون بأنه يقدم رؤى فيزيائية حيوية مهمة حول الآلية الجزيئية الكامنة وراء ارتباط سلسلة ألفا سينوكلين، وهو أمر ضروري لفهم تطور مرض باركنسون. تحليل البيانات قوي ويمكن أن تساعد المنهجية في دراسة العمليات الجزيئية الأخرى التي تنطوي على بروتينات مضطربة جوهريًا (IDPs).

يلعب النازحون دورًا مهمًا في جسم الإنسان. لا تمتلك هذه البروتينات بنية ثلاثية الأبعاد محددة جيدًا، مما يسمح لها بالعمل بمرونة، وتبني أدوار مختلفة حسب الحاجة. ومع ذلك، فإن هذا أيضًا يجعلها عرضة للتجمع الذي لا رجعة فيه، خاصة إذا كانت متحورة. ومن المعروف أن هذه المجاميع ترتبط بأمراض مختلفة، مثل أمراض التنكس العصبي والسرطان والسكري وأمراض القلب. على سبيل المثال، يتميز مرض الزهايمر بتراكم بروتين بيتا أميلويد، في حين يرتبط مرض باركنسون بتراكم ألفا سينوكلين.

“لقد ربطت المزيد والمزيد من الأدلة البروتينات المضطربة جوهريًا بفصل الطور السائل عن السائل، أو LLPS، وهي الظاهرة التي لوحظت عند خلط الزيت والماء.” يقول المؤلف الرئيسي عبد الوسيم، وهو طالب دكتوراه في معهد تاتا للبحوث الأساسية، حيدر أباد، الهند. “هذا أمر مثير للاهتمام لأنه من المعروف أن LLPS نفسه يشكل أجزاء تحت خلوية يمكن أن تؤدي إلى أمراض غير قابلة للشفاء.”

من المعروف أن ألفا سينوكلين يمكن أن يخضع لـ LLPS وأن تجميع ألفا سينوكلين يتأثر بازدحام الجزيئات المجاورة ودرجة الحموضة المحيطة. لكن توصيف التفاعلات والديناميكيات الدقيقة لهذه البروتينات العالمية الصغيرة يمثل تحديًا.

يوضح المؤلف: “لقد قامت المحاولات السابقة بمحاكاة الأشخاص النازحين داخليًا، ولكن هذه المحاكاة يمكن أن تستغرق وقتًا طويلاً للغاية وتستهلك الكثير من الموارد، مما يجعل دراسة تجميع البروتين غير عملية، حتى مع أحدث البرامج والأجهزة”. موندال، أستاذ مشارك في جامعة تاتا. معهد البحوث الأساسية. “لقد استخدمنا محاكاة الديناميكيات الجزيئية الخشنة الحبيبات، والتي على الرغم من أنها تقدم دقة أقل، إلا أنها سمحت لنا بدراسة تجميع العديد من النازحين داخليًا في خليط.”

باستخدام هذا النموذج، قام الباحثون بمحاكاة التفاعل الجماعي للعديد من سلاسل ألفا سينوكلين داخل القطرات في ظل ظروف مختلفة. أولاً، من خلال دراسة سلاسل البروتين الممزوجة بالماء فقط، وجدوا أن حوالي 60% من سلاسل البروتين ظلت حرة ولم تظهر ميلًا قويًا وعفويًا للتجمع معًا.

ثم أضافوا جزيئات “مزدحمة” – وهي جزيئات بيولوجية كبيرة تجعل البيئة مكانًا مزدحمًا للغاية للبروتينات. وقد أظهرت الدراسات السابقة في مرض الزهايمر زيادة تراكم البروتين في بيئة مزدحمة. كما هو متوقع، أدت إضافة الحشوات إلى زيادة تجميع ألفا سينوكلين وانخفاض عدد البروتينات الحرة.

وبالمثل، وجد الفريق أن تغيير البيئة الأيونية عن طريق إضافة الملح يعزز أيضًا التجميع. ومع ذلك، كشفت المزيد من الاستكشاف أن هذين العاملين البيئيين – الازدحام والملح – تسببا في التجميع من خلال آليات مختلفة. أدت إضافة الملح إلى الخليط إلى زيادة التوتر السطحي للقطرات، لكن إضافة جزيئات المزاحم لم يكن لها أي تأثير على التوتر السطحي. من المهم معرفة ذلك لأنه كلما زاد التوتر السطحي، زاد ميل البروتينات إلى التجمع. بالإضافة إلى ذلك، غالبًا ما يُلاحظ اندماج القطرات لتخفيف التوتر السطحي في القطرات المنفصلة في الطور السائل (LLPS) المميزة للأمراض التي تنطوي على بروتينات مضطربة.

من سمات LLPS أن جزيئات البروتين الموجودة في القطرات تتبنى شكلًا ممتدًا وتتجه جميعها في اتجاه متماسك. لذلك قرر الفريق معرفة ما إذا كان هذا صحيحًا في عمليات المحاكاة الخاصة بهم. ووجدوا أن البروتينات في المرحلة الكثيفة (عالية التركيز) من فصل السائل عن السائل لها بالفعل شكل ممتد، بغض النظر عما إذا كانت جزيئات الحشو أو الملح موجودة – جميع جزيئات البروتين لها توجهات متشابهة – مما يشير إلى أن النازحين ألفا سينوكلين يظهرون خصائص ظاهرة LLP.

بعد ذلك، أراد الفريق اكتشاف كيفية تفاعل بروتينات ألفا سينوكلين المختلفة مع بعضها البعض لتحقيق هذه التأثيرات. ومن خلال دراسة موضع وخصائص الأحماض الأمينية المختلفة داخل البروتين، تمكنوا من تحديد فرص تلامسها في ظل ظروف مختلفة. وكشف هذا عن وجود أحماض أمينية معينة في البروتين على الأرجح لمنع التجميع وأن البروتينات توجه نفسها لتقليل التفاعلات بين هذه البقايا.

لاحظ المحررون أن هناك قيودًا على الدراسة يجب معالجتها. وعلى وجه الخصوص، يجادلون بأنه يمكن تحسين التحليل المقارن لعمليات المحاكاة مع الأساليب الأخرى لمنح القارئ ثقة أكبر في الاستنتاجات المقدمة.

يوضح وسيم: “تشير هذه النتائج مجتمعة إلى أن جزيئات الحشو والملح تعزز تراكم ألفا سينوكلين، مع تثبيت الركام الناتج”. “بغض النظر عن العوامل المسببة للتجمع، فإن التفاعلات التي تؤدي إلى تكوين القطرات تظل كما هي.”

ويختتم موندال قائلاً: “ركزت دراستنا على ألفا سينوكلين الطبيعي وحددت المواقع الرئيسية داخل البروتين والتي تعتبر ضرورية للتجميع”. “يُعتقد أن الطفرات الموروثة في ألفا سينوكلين تزيد بشكل كبير من احتمالية التجميع. هذه الطفرات، التي تنطوي على تعديلات طفيفة في تسلسل البروتين، تسلط الضوء على أهمية فهم الأساس الجزيئي لهذه العملية.”

..

Source link

orcalimaa

المصدر الرئيسي للأخبار والمعلومات الصحية والطبية الموثوقة وفي الوقت المناسب . توفير معلومات صحية ذات مصداقية ومجتمع داعم وخدمات تعليمية من خلال مزج الخبرة الحائزة على جوائز في المحتوى والخدمات المجتمعية وتعليقات الخبراء والمراجعة الطبية .

مقالات ذات صلة

اترك تعليقاً

زر الذهاب إلى الأعلى